淋巴结冻干“锁鲜”技术或可用于肿瘤治疗

　　◎洪恒飞 李俊元 柯溢能

　　本报记者 江 耘

　　人体免疫系统中的小过滤器淋巴结有了新妙用。近日，浙江大学药学院、金华研究院教授顾臻团队联合多位科研人员，在国际上首次提出利用冷冻干燥的淋巴结组织提升抗肿瘤药物疗效的方法。相关论文发表于国际期刊《自然・材料》。

　　在该研究中，经过冷冻干燥技术处理后，淋巴结的多孔结构以及大量的活性成分有效保留，就像能吸取足够水量的海绵一样，可作为储存和递送抗肿瘤药物的媒介。科研团队在动物模型上验证了该技术对恶性肿瘤术后复发的抑制作用，目前正在细化开展临床研究的工作方案。

　　就地取材

　　改造小型“兵工厂”

　　将细胞药物用于肿瘤靶向治疗的研究方兴未艾。研究人员通过基因工程技术，给免疫T细胞加装肿瘤嵌合抗原受体（CAR），合成能精准识别并定点清除肿瘤细胞的嵌合抗原受体T细胞（简称CAR-T细胞）。CAR-T细胞在临床上已被用于血液瘤的治疗且效果明显。

　　然而，现有的CAR-T细胞主要通过水凝胶递送到肿瘤部位，在疗效持续时间等方面还有提升空间。此前，科研人员尝试在肿瘤附近搭建各种可装载CAR-T细胞的“碉堡”，用于局部缓控释。但这种方法常常受到物理屏障与免疫抑制环境等因素的阻碍。选择建造“碉堡”的材料时，还需要考虑免疫排异反应。

　　“我们思考，能否用体内的机体组织来装载CAR-T细胞呢？”顾臻介绍，团队想到在进行恶性肿瘤切除手术时，往往需要清扫区域内的淋巴结，并通过病理检测判断这些淋巴结是否已经存在肿瘤转移现象，从而在术后精准指导后续的治疗。

　　淋巴结负责清除淋巴中的异物颗粒和异常细胞，是人体内重要的免疫器官。顾臻说，这些被切除的淋巴结就像免疫系统中的“兵工厂”，天然就是一个适合T细胞生存、训练、扩增的场所。这样就地取材，能避免由于外源载体带来的排异问题。

　　如何让淋巴结留出更多空间装载CAR-T细胞呢？在医用冷冻技术领域有着长期科研实践的顾臻团队，创造性地提出对淋巴结组织进行冷冻干燥的想法。冷冻干燥技术常见于蔬果产品加工，通过先低温后真空的处理方法，将蔬果内的水分由冰直接升华成水蒸气，从而实现脱水保鲜的效果。

　　科研人员对淋巴结进行冻干处理时发现，其中的水分被冻成冰后迅速升华，能够产生更多容纳CAR-T细胞的空腔。冻干处理后的淋巴结组织具有很强的吸水性，能迅速吸纳CAR-T细胞。

　　保留成分

　　维持CAR-T细胞活性

　　科研人员通过对比实验发现，装载在冻干淋巴结内的CAR-T细胞与肿瘤细胞共培养3天后，CAR-T细胞扩增量是人工制备的凝胶载体中CAR-T细胞扩增量的3.5倍。培养7天后，冻干淋巴结中的CAR-T细胞可以分化出更多的记忆表型，这表明使用冻干淋巴结载体或许可以让CAR-T疗法更强效持久。科研人员在人源肿瘤细胞系和病人肿瘤组织来源的肿瘤模型研究中，也验证了冻干淋巴结对CAR-T细胞均具有显著的增效能力。

　　“冻干淋巴结装载CAR-T细胞所表现的抑瘤效果、瘤内活化的CAR-T细胞数量以及杀伤因子的产生量，均显著优于装载相同剂量CAR-T细胞的凝胶载体。”论文共同通讯作者之一、浙江大学药学院、金华研究院研究员李洪军说。

　　论文共同通讯作者之一、浙江大学医学院附属第一医院主任医师赵鹏介绍，由于冻干具有“锁鲜”功能，冻干淋巴结还能将丰富的细胞因子、趋化因子与配体等成分保留下来。这对CAR-T细胞维持活性和功能有着重要作用。

　　科研人员畅想，未来有望在几个小时内，完成冻干淋巴结与细胞药物的装载。甚至在一场外科手术进行期间，载药的冻干淋巴结就可以填埋回肿瘤术后切除的空腔部位，作为一个CAR-T细胞储库，源源不断地持续释放药物，以清除局部残留的微小肿瘤细胞，抑制手术后疾病复发。

　　浙江大学医学院附属第一医院主任医师陈栋认为，这项技术还可以拓展到其他组织与器官，制备性能特殊的生物材料用于生物医药领域。